Introducción
Los hongos son organismos ubicuos y, habitualmente, las células y las moléculas del cuerpo humano, principalmente relacionadas con la inmunidad, emprenden algunas acciones para neutralizar los mecanismos de sobrevivencia de hongos ambientales con los cuales estamos en contacto cotidianamente. Aun así, en condiciones de la normobiosis, forman parte del microbioma humano. En cuanto a la enfermedad micótica, hacemos la distinción entre los hongos patógenos primarios e iniciadores de enfermedades complejas, incapacitantes y prevenibles y los que se comportan como oportunistas en organismos debilitados.
En esta UAPA, además de repasar algunos conceptos de micología médica, conoceremos cómo estos microorganismos llegan a complicar la respuesta inmune y, por eso, se hará énfasis en los siguientes aspectos de hongos: complejidad morfológica, cambios en la composición molecular para enmascararse y producción de algunos factores intrínsecos que les permiten invadir los tejidos ante la respuesta ineficiente de células de inmunidad innata o específica.
Objetivo
Identificar los componentes biológicos de los hongos, con la finalidad de reconocer el tipo de respuesta inmune ante su presencia como agentes infecciosos.
¿Qué sabemos de los hongos causantes de micosis?
Los hongos son organismos eucariontes del reino Fungi —Mycota—, ecológicamente diversificados y con complejas relaciones filogenéticas entre sí. Tanto en la naturaleza como cuando parasitan en mamíferos se presentan en formas muy variadas, como levaduras unicelulares y organismos multicelulares, formados por la red micelial con conidios —esporas—.
Se calcula que hay cerca de 400 especies de hongos patógenos para los mamíferos que, bajo ciertas circunstancias, modifican de manera muy eficiente los componentes de su propia pared celular, adquieren otras formas morfológicas difíciles de internalizar, sintetizan enzimas que rasuran los receptores de reconocimiento de patrones (PRR, por sus siglas en inglés) moleculares de patógenos, interfieren con moléculas de complemento, etc.
Las fallas en los mecanismos de respuesta del sistema inmune innato o adaptativo originan las micosis invasivas, las cuales son muy difíciles de combatir. A pesar del impacto negativo de algunas especies en la salud humana o de representar amenazas para animales, plantas, silvicultura, vivienda, etc., la gran mayoría de ellas son benéficas para los ecosistemas naturales. Revisemos sus beneficios y daños:
El fenotipo para considerar
Diariamente, son inhalados varios litros de aire con conidios —esporas— o fragmentos miceliales de hongos ambientales y ubicuos, desde unos cuantos miles hasta miles de millones de estas partículas. El primer contacto de hongos con el hospedero es a través de sus barreras naturales, en donde suelen ser tolerados o eliminados, sin causar daño cuando el estado de inmunidad es adecuado; sin embargo, los pequeños fragmentos de hifas pueden iniciar el proceso de reproducción asexual, formando esporas exógenas llamadas “conidios” o endógenas denominadas “esporangiosporas”, capaces de extenderse a los tejidos aledaños.
Diariamente, son inhalados varios litros de aire con conidios —esporas— o fragmentos miceliales de hongos ambientales y ubicuos, desde unos cuantos miles hasta miles de millones de estas partículas."
Los hongos que causan las micosis se distinguen entre sí en tamaño, forma, rigidez y rugosidad; entre diferentes especies del mismo género, puede haber grado de virulencia mayor o menor.
Algunas especies se distinguen por ser dimórficas, ya que muestran un determinado fenotipo al infectar a su hospedero, pero otro durante su desarrollo como parásito en él. Otras especies sufren pérdida o adquieren algunas estructuras morfológicas cuando son cultivadas. A continuación, revisaremos la diversidad fenotípica de algunos hongos oportunistas —hifas, conidios, esporas y levaduras— y las principales moléculas de la pared de cada uno de ellos:
Figura 2. Zurabian, R. (2024). Diversidad fenotípica de algunos hongos oportunistas —hifas, conidios, esporas y levaduras— y las principales moléculas de la pared de cada uno de ellos [esquema].
Una vez que revisamos lo referente a los hongos que causan las micosis, es momento de conocer los elementos de su composición externa.
La composición externa
El principal componente de la pared celular de hongos es el polisacárido β-glucano. Revisemos sus principales características:
Fichero de conceptos
1
El β-glucano ocupa hasta el 60 % de la masa seca del hongo y es el principal blanco de los medicamentos antifúngicos.
2
Se presenta en forma de un polímero lineal o cíclico, cuyas D-glucosas están unidas por enlaces de tipo beta.
3
En etapas de invasión y propagación de hifas o esporas fúngicas, el hongo es capaz de modificar estos enlaces beta y transferirlas mediante transferasas hacia las posiciones alfa, creando así los α-glucanos.
Además de glucanos, por acción de ligasas o sintetasas, son sintetizados otros polisacáridos, como los mananos. Revisemos sus principales características:
Fichero de conceptos
1
Los mananos pueden tener sólo el monosacárido manosa o tener sus manosas conjugadas a otros monosacáridos —glucosa, galactosa o ramnosa—, aminopolisacáridos —quitina o quitosano— y proteínas hidrofóbicas.
2
Los mananos son un componente importante de la cápsula de hongos levaduriformes, que pueden aumentar su patogenicidad, cambiando las posiciones de glucosas y manosas.
Algunos hongos pueden sintetizar de modo permanente o facultativo la melanina, hecho que les ayuda a protegerse de la fagocitosis y del estrés oxidativo, y les provee resistencia ante la actividad enzimática de las células del hospedero. Todos estos componentes de la pared celular funcionan como factores de oportunismo, son reconocidos por el sistema inmune innato y cuentan con capacidad inmunomoduladora.
PRR: las células deben reconocer el patógeno
Los glucanos, mananos, quitina, quitosano, lipopolisacáridos, etc., forman el repertorio de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) de los hongos y serán reconocidos por los receptores de células dendríticas, fagocíticas, epiteliales, etc. Entre los principales PRR de la inmunidad innata contra hongos, se encuentran los miembros de la familia de los receptores de lectina de tipo C (CLR, por sus siglas en inglés), las pentraxinas, los receptores tipo Toll (TLR, por sus siglas en inglés) y los receptores similares a dominios de oligomerización de unión a nucleótidos (NOD, por sus siglas en inglés).
Figura 4. Zurabian, R. (2024). Principales PRR en células de hospedero que reconocen los PAMP de hongos [esquema].
Todos estos receptores, en particular la dectina-1, están ampliamente expresados en células dendríticas, pero también en macrófagos, monocitos, neutrófilos, NK —natural killers—, linfocitos Tγδ, células endoteliales, epiteliales del intestino, pulmón, córnea, melanocitos, queratinocitos y células de Langerhans. Su actividad promueve la fagocitosis, la respuesta inflamatoria y la diferenciación de los linfocitos T hacia respuesta de tipo Th17. Varios receptores de reconocimiento fagocíticos y de señalización y los PAMP correspondientes a los hongos patógenos se muestran en la tabla 1.
A continuación, revisaremos algunos PRR que participan en el reconocimiento de diferentes estructuras de hongos relevantes para la salud humana (Woodring et ál., 2023):
¿Cómo el tamaño afecta la fagocitosis?
Los hongos varían en tamaño, forma, rigidez y rugosidad; por eso, pueden influir en la capacidad fagocítica de células inmunes.
Los macrófagos son células más especializadas para fagocitar partículas fúngicas entre 0.5 y 5 μm.
Sin embargo, las levaduras gigantes encapsuladas con diámetro de hasta 20 μm imposibilitan la internalización por macrófagos y la netosis por neutrófilos. Las cosas se complican aún más, cuando algunas levaduras unicelulares o conidios inician la formación de pseudohifas o hifas verdaderas, respectivamente. La fagocitosis de hifas, entonces, debe ser ayudada por los PRR, los receptores Fc y CR3, a diferencia de las levaduras o conidios pequeños, que son fagocitadas por los CLR de tipo fagocítico. La vesícula fagocítica formada alrededor del microorganismo indicaría una internalización exitosa. Las células fagocíticas, como los macrófagos y los neutrófilos, tienen la capacidad de destruir los microorganismos internalizados a través de mecanismos dependientes de oxígeno, con la producción de radicales libres, en un proceso llamado “estallido respiratorio” y a través de mecanismos que no dependen del oxígeno, por ejemplo, mediante las diferentes enzimas que se encuentran dentro de los lisosomas de estas células. Estos mecanismos se ven potenciados por una citocina llamada interferón gamma (IFN-γ), la cual es producida por las células de la inmunidad adaptativa, y sus funciones particulares se describen más adelante.
Una vez fagocitados, los hongos pueden romper la membrana del fagosoma o fagolisosoma, impedir su acidificación, aumentar la producción de enzimas como ureasa, catalasa, superóxido dismutasa y afectar la síntesis de óxido nítrico en células fagocíticas; también pueden competir por los nutrientes y fuentes de energía en células inmunes activadas y, eventualmente, logran escapar desde la célula fagocítica mediante un mecanismo citolítico inflamatorio o por un escape no lítico, que permite expulsar el hongo desde la célula inmune sin que esté afectada su viabilidad.
Los hongos y sus enzimas
Algunos mecanismos enzimáticos, que modifican moléculas de superficie, ayudan a los hongos a no ser fagocitados; por ejemplo, las hidrolasas o β-glucanasas rompen enlaces glicosídicos de los polisacáridos y así evaden el reconocimiento de componentes de su pared celular.
Otro modo de evasión de reconocimiento consiste en que estas mismas hidrolasas, en conjunto con las glucosil-transferasas, captan glucosas libres y sintetizan nuevos glucanos, reemplazando los β-glucanos por los α-glucanos. La enzima quitosano-deacetilasa puede modificar la composición química de la cápsula. Las diferentes familias de proteasas de hongos degradan los receptores dectina-1 y dectina-2, los anticuerpos unidos a los receptores opsónicos de tipo Fc y moléculas que inician las vías de complemento.
Interferencia con el complemento
Continuamos con los pasos que pueden emprender los hongos, mimetizándose o degradando los componentes del sistema inmune en búsqueda de su sobrevivencia. Las moléculas del complemento son relevantes porque entran en contacto directo con diversos patógenos. Las manosas y la N-acetilglucosamina de los hongos activan la vía de lectinas del complemento, gracias al reconocimiento por receptores de tipo lectina de unión a manosa (MBL, por sus siglas en inglés).
Los glucanos expuestos en la superficie de los hongos sirven de base para la opsonización por los fragmentos de C3 de la vía alterna. Para protegerse de la activación de complemento, los patógenos imitan a los glucanos sialilados de mamíferos, sintetizando sus propios polisacáridos unidos a los análogos de ácido siálico.
Este hecho previene la unión de factor H a la superficie del hongo, inhibiendo así la acción del complemento. Entre otras estrategias de sobrevivencia, está la fagocitosis dirigida por moléculas de complemento, que permiten al hongo ingresar a la célula. Los hongos intracelulares poseen mecanismos proteolíticos que degradan los mediadores del complemento e inhiben los reguladores negativos del complemento, como el factor H y C4BP.
¿Qué sabemos de inmunidad adaptativa?
Células dendríticas u otros fagocitos mononucleares actúan mediante sus receptores de superficie e intracelulares, para detectar las esporas y fragmentos miceliales de hongos, que varían significativamente en el tamaño, rugosidad, rigidez y forma.
Estas células del sistema inmune innato tienen la capacidad de internalizar los hongos o algunos de sus componentes y procesarlos para su presentación en moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, por sus siglas en inglés).
Revisemos cómo se manifiestan en individuos inmunocompetentes y con deficiencias:
Acordeón vertical A
Individuos inmunocompetentes
En individuos inmunocompetentes, las moléculas coestimulatorias de estas células y las citocinas proinflamatorias inducirán la diferenciación de los linfocitos T CD4+ en las subpoblaciones efectoras Th1, Th17 y Treg; estas poblaciones se encargarán de eliminar el patógeno de tamaño pequeño, actuando de modo balanceado y en ausencia del daño.
Si el microorganismo es muy grande, los linfocitos T CD4+ vírgenes tienden a diferenciarse en una subpoblación Th2, en presencia de citocinas antiinflamatorias; de este modo, las hifas y las levaduras gigantes frustran la actividad de F-actina y el citoesqueleto de macrófagos durante la fagocitosis, lo que hace que las infecciones fúngicas sean frecuentemente crónicas y difíciles de tratar.
Individuos con deficiencias
En los individuos con deficiencias inmunes congénitas o adquiridas, las micosis oportunistas son muy frecuentes. Una deficiencia o ausencia de la respuesta inmune adaptativa, en especial de los subtipos Th1 y Th17, permite a los hongos transitar de un estado de comensal hacia la patogenicidad o hacia una infección diseminada, lo que establece condiciones crónicas de enfermedad o la muerte.
En las superficies mucosas, las citocinas de la respuesta Th17 tienen un papel primordial en la respuesta antifúngica. Estas citocinas también pueden ser producidas por las células linfoides innatas de tipo 3 (ILC3) y los linfocitos Tγδ. La interleucina 17 (IL-17) tiene varios efectos, como promover la síntesis de citocinas que promueven el reclutamiento de neutrófilos, así como estimular su producción, a través de inducir la liberación de hematopoyetinas, como el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF, por sus siglas en inglés). La IL-22, producida por estas células, tiene un efecto antimicrobiano importante, que favorece los mecanismos de barrera del epitelio, ya que refuerza las uniones intercelulares y promueve la reparación epitelial, así como estimula la síntesis de péptidos antimicrobianos.
Las respuestas inflamatorias inducidas por los hongos también pueden promover respuestas Th1, principalmente contra hongos intracelulares, como Histoplasma. En estas respuestas, la producción de IFN-γ es de vital importancia, ya que ésta es la principal citocina activadora de los macrófagos y, en general, promueve la activación de mecanismos de destrucción, como la activación del fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina-oxidasa (NADPH-oxidasa, por sus siglas en inglés), la producción de enzimas lisosomales o la expresión del óxido nítrico-sintasa inducible (iNOS). De manera adicional, esta citocina mejora la capacidad de presentar antígenos, al aumentar la expresión de MHC de clase II, con lo que se promueven aún más las respuestas adaptativas en contra de estos microorganismos.
Como se mencionó previamente, algunos hongos tienen la capacidad de modular las respuestas inmunológicas e inducir la diferenciación de los linfocitos T efectores en las subpoblaciones Th2 o Treg, lo cual, en general, resulta en una menor respuesta en contra de los hongos y un mayor riesgo de diseminación o de desarrollar enfermedades graves. Los efectos antagónicos de las citocinas, como IL-4 e IL-10, en estas respuestas, disminuyen los efectos de las respuestas Th1 o Th17 que confieren protección contra estos patógenos.
La respuesta humoral ha sido poco estudiada y probablemente no sea uno de los mecanismos más importantes en la defensa contra los hongos. Se ha descrito que, de manera natural, se producen anticuerpos de tipo inmunoglobulina (Ig) M en contra de las cápsulas de diversos hongos. Otros anticuerpos, como la IgG, pueden promover la opsonización y la activación del complemento, pero probablemente no sean tan importantes, ya que los individuos con alguna deficiencia humoral no suelen ser más susceptibles a desarrollar infecciones micóticas, lo que habla de que los otros tipos de respuesta resultan más importantes en contra de este tipo de patógenos.
Conclusión
Los hongos u otros microorganismos tienen contacto con el ser humano de modo cotidiano. Siendo organismos de gran complejidad, en comparación con bacterias y virus, los hongos despliegan varios mecanismos biológicos para complicar las respuestas de su hospedero en el contexto de inmunidad, mismas que fueron abordadas anteriormente.
Actividad 1. ¿Qué características tienen los hongos?
Esta actividad permite reforzar los aspectos muy generales, que te harán integrar algunos conceptos de micología.
Actividad 2. ¿Reconocimiento o fagocitosis?
En esta actividad, reforzarás los temas aprendidos en la UAPA.
Autoevaluación. ¿Qué tanto he aprendido?
Es momento de integrar los conocimientos que obtuviste a lo largo de la UAPA; entra a la actividad y valora tu aprendizaje.
Fuentes de información
Básicas
Bibliografía
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- Lange, T., Kasper, L., Gresnigt, M. S., Brunke, S. y Hube, B. (2023). “Under Pressure”-How fungi evade, exploit, and modulate cells of the innate immune system. Seminars in Immunology, 66, 101738.
- Lionakis, M. S., Drummond, R. A. y Hohl, T. M. (2023, 4 de enero). Immune responses to human fungal pathogens and therapeutic prospects. Nature Reviews Immunology, 23, 433-452.
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- Woodring, T., Deepe, G. S., Levitz, S. M., Wuethrich, M. y Klein, B. S. (2023, enero). They shall not grow mold: soldiers of innate and adaptive immunity to fungi. Seminars in Immunology, 65, 101673.
Complementaria
Bibliografía
- Herre, J., Gordon, S. y Brown, G. D. (2004). Dectin-1 and its role in the recognition of beta-glucans by macrophages. Molecular Immunology, 40(12), 869-876.
Foto de portada
- Zurabian, R. (2024). Imagen que muestra las levaduras de hongo Paracoccidioides brasiliensis (100x) [fotografía].
Cómo citar
Zurabian, R. y Rivera-Jiménez, J.M. (2024). Hongos, sus Componentes e Interacción con el Sistema Inmune. Unidades de Apoyo para el Aprendizaje. CUAIEED/Facultad de Medicina-UNAM. (Vínculo)