En la población general, se presentan tres tipos de diabetes, pero, en esta UAPA, nos dedicaremos en particular a una de ellas, con componentes tanto genéticos como epigenéticos: la diabetes neonatal.
La diabetes tipo 1, que solía denominarse diabetes juvenil o dependiente de insulina, por lo general, se diagnostica en niños, adolescentes o adultos jóvenes. El tratamiento de esta enfermedad puede constar de inyecciones de insulina, así como de una dieta saludable, ejercicio regular y control de la presión arterial y el colesterol. El tipo 2, en el pasado, se le consideraba la diabetes de la edad adulta, pues no afectaba a los jóvenes; en la actualidad, se presenta también en niños; es una enfermedad que se ha extendido con mayor rapidez entre los individuos de todas las edades y de diversos países, entre los siguientes grupos étnicos: afroamericanos, indios americanos, hispanos/latinos, nativos de Alaska y de las islas del Pacífico.
Cabe destacar que esta enfermedad tiene orígenes tanto genéticos como epigenéticos, de los cuales los segundos se encuentran ligados a los factores de la alimentación y los ambientales del individuo.
Los grupos con mayor riesgo son los individuos mayores de 45 años, que sufren obesidad o sobrepeso, que no hacen suficiente ejercicio o quienes tengan familiares que sufran el padecimiento. El tratamiento consiste en tomar medicación para la diabetes, llevar una dieta adecuada, hacer ejercicio regularmente, tomar aspirina a diario, controlar la presión arterial y el colesterol y utilizar insulina, ya sea inyectada o por vía oral.
Es una forma rara de diabetes que se caracteriza por una hiperglicemia presente desde los primeros meses de vida del pequeño; se agrupa, cuando menos, en dos subtipos, dependiendo de los patrones genéticos y de los mecanismos etiológicos y fisiopatológicos propios. Cada forma tiene un manejo diferente y puede ser diabetes mellitus neonatal permanente o transitoria.
La causa de la diabetes mellitus neonatal permanente (PNDM, por sus siglas en inglés) no está totalmente esclarecida, aunque se ha descrito su asociación con la hipoplasia cerebelosa y con el síndrome de Wolcott-Rallison, lo que sugiere un patrón de herencia autosómica recesiva.
Los niños que padecen PNDM son muy difíciles de manejar y necesitan insulinoterapia en pequeñas dosis, ya que presentan hiperglicemia después de haber tenido hipoglucemia. Si el niño tiene menos de seis meses con hiperglucemia y se trata con insulina, entonces, no se sabrá si la diabetes neonatal es transitoria o permanente.
En el caso de la PNDM, el individuo diabético requiere un tratamiento para toda la vida; por el contrario, en la diabetes mellitus neonatal transitoria (TNDM, por sus siglas en inglés), la diabetes no es permanente y, por lo tanto, no lo necesita después de los primeros meses de su nacimiento; sin embargo, puede presentarse más adelante, por lo que es importante que se realicen pruebas genéticas que ayuden al tratamiento, prognosis y monitoreo de una diabetes recurrente.
Por otro lado, la displasia renal asociada a la PNDM y a una enfermedad hepática es lo más frecuente dentro de la diabetes neonatal.
La alteración en el cromosoma 6, localizada en la posición 6q24, corresponde a niños pequeños en edad gestacional que tienen una TNDM en la primera semana de vida, no padecen cetoacidosis y suelen recaer después de la pubertad.
El seguimiento debe ser a largo plazo y estar a cargo de los endocrinólogos, para vigilar si habrá una diabetes posterior; lo más frecuente son las alteraciones en las subunidades de los canales de potasio Kir6.2 y SUR, que pueden darse tanto en la TNDM como en la PNDM.
Lomize, A. (2014). Imagen de proteína [ilustración]. Tomada de http://commons.wikimedia.org/wiki/File:2r9r_opm.png#/media/File:2r9r_opm.png
En la figura, se muestra la estructura de un canal iónico de potasio (K+), dependiente de voltaje de un eucarionte, que se haya mutado en la diabetes neonatal, específicamente en la subunidad Kir6.2.
En algunos casos, la diabetes neonatal transitoria ha mostrado ser un trastorno que ejemplifica la interrelación entre la genética y la epigenética. De este modo, la alteración genética más frecuente es la del cromosoma 6, localizada en la posición 6q24 y que obedece a un patrón de troquelado epigenético, pero puede ser que ocurra una alteración en la duplicación, aunque con menor frecuencia.
La pérdida del troquelado genético en el alelo materno provoca una duplicación de la región 6q, o sea, por una disomía uniparental (UPD, por sus siglas en inglés), que consiste en dos copias del mismo tipo de cromosoma somático heredado de un solo padre, lo que resulta en que todos los sitios genéticos o loci están representados en los dos cromosomas.
Disomía uniparental
En la figura, se muestra el mecanismo que conduce a la disomía uniparental mediante el rescate trisómico.
En la diabetes neonatal, tiene mucha importancia el peso del niño al nacer para el pronóstico que se realiza en los primeros 15 días de vida; no se trata de una entidad única, sino de un grupo heterogéneo de alteraciones con distinto patrón genético y diferentes mecanismos etiológicos y fisiopatológicos.
En la gametogénesis, las células germinales primordiales —células stem— pierden la metilación del ADN, antes de su migración hacia la cresta genital; después, se establecerán nuevos patrones de metilación: antes del nacimiento en la línea germinal masculina y posnatalmente en la femenina.
Esta diferencia en los tiempos de remetilación durante la gametogénesis tiene implicaciones para el estudio de la transmisión transgeneracional de caracteres epigenéticos, en lo que se refiere a periodos críticos del desarrollo, durante los cuales los gametos de la progenie en desarrollo (F1) son vulnerables a influencias nutricionales o de otro tipo que fueron impuestas sobre la generación materna (F2).
El tratamiento terapéutico que hay que tener ante un paciente con un diagnóstico de diabetes neonatal es, en primer lugar, tratarlo con insulina o algún análogo, mediante inyección subcutánea o por bomba de presión continua.
Se debe considerar que son niños de tratamiento complejo, con dos o tres semanas de vida, malnutridos, deshidratados y que necesitan para vivir dosis difíciles de administrar.
Se ha observado que los niveles maternos de folato en el embarazo se correlacionan con la adiposidad e insulinorresistencia a los seis años de vida del niño, mientras que un buen nivel de B12 previene ambos efectos. De hecho, los niños con más adiposidad e insulinorresistencia provienen de gestaciones repletas de folato, pero deficitarias en B12.
Fj.toloza992. (2012). Comparación entre un metabolismo normal y uno con resistencia a la insulina [ilustración]. Tomada de https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Resistecia_1.jpg#/media/Archivo:Resistecia_1.jpg
La conclusión es que ciertas condiciones adversas in utero son capaces de inducir trastornos epigenéticos que pueden persistir durante toda la vida del niño-adulto, gestado en esas condiciones de adversidad.
El peso materno excesivo previo a la gestación o el aumento extremo durante la gestación exagera el mecanismo normal, causando mayor insulinorresistencia y afectando, quizás, otras hormonas maternas que regulan el transporte placentario.
El estado emocional materno también impacta profundamente el desarrollo fetal. En los últimos años, se ha investigado cómo el estrés prenatal tiene efectos de largo alcance en el comportamiento, según los estudios de seguimiento a recién nacidos.
Las madres estresadas o excesivamente ansiosas durante el embarazo tienen varones con síndrome pilórico e incitan la aparición de desórdenes de hiperactividad, déficit de atención, ansiedad y hasta depresión en su progenie.
Esta visión no debe restringirse solamente a la descendencia de las madres diabéticas u obesas, sino a la luz de conocer los mecanismos normales que subyacen a la plasticidad del desarrollo.
La diabetes mellitus neonatal es producto de diversos mecanismos que incluyen factores genéticos y epigenéticos. Su investigación ha permitido encontrar diversas acciones prenatales que buscan revertir la presencia de esta enfermedad durante el desarrollo fetal.
A partir de lo revisado en esta UAPA, elabora un organizador gráfico, ya sea mapa mental, cuadro sinóptico, mapa conceptual, infografía, etcétera, en el cual describas los siguientes puntos:
Puedes utilizar la herramienta, aplicación o software que desees.
Una vez que concluyas, evalúa tu organizador gráfico a partir de los criterios enlistados en la lista de cotejo.
La diabetes mellitus neonatal es producto de diversos mecanismos tanto genéticos como epigenéticos. En este contexto, la identificación correcta de estos elementos te llevará a la comprensión de la importancia de la genética y la epigenética en el desarrollo de esta enfermedad.
De acuerdo con esto, responde las siguientes preguntas para autoevaluar tu nivel de compresión de estos elementos.
Fuentes de información
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Documento electrónico
Polak, M. y Cavé, H. (2007, 9 de marzo). Neonatal diabetes mellitus: a disease linked to multiple mechanisms. Orphanet Journal of Rare Diseases, (2), 12. http://www.ojrd.com/content/2/1/12
Cómo citar
Trejo, C. R. (2024). Origen epigenético de la diabetes neonatal. Unidades de Apoyo para el Aprendizaje. CUAED/Facultad de Medicina-UNAM. [Vínculo]
