Origen Genético y Epigenético de la Enfermedad de Alzheimer
Unidad de Apoyo para el Aprendizaje
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IniciarLa enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa que frecuentemente se presenta en la población envejecida y es la causa más frecuente de demencia. La aparición de esta enfermedad se debe a varios factores; entre los más importantes, se encuentran los genéticos y epigenéticos asociados a los factores ambientales. Aunque aún hay mucho por investigar en cuanto a su patogenia, se ha hecho evidente la importancia de los factores epigenéticos en el desarrollo de esta enfermedad.
Los mecanismos epigenéticos pueden ser modificados por los factores ambientales y éstos, a su vez, cambian la expresión genética de tal modo que se crea una huella epigenética heredable que puede dar pie a la aparición y desarrollo de la enfermedad de Alzheimer; por lo tanto, en esta unidad, estudiarás la importancia de estas huellas epigenéticas, su participación en el desarrollo de la enfermedad, así como su tratamiento con base en estos descubrimientos.
Los síntomas de la enfermedad de Alzheimer (EA) fueron diferenciados por Emil Kraepelin y por Alois Alzheimer en 1906; es decir, la enfermedad fue codescubierta; sin embargo, dada la gran importancia que Kraepelin le daba a la base neuropatológica de los trastornos psiquiátricos, él mismo decidió nombrar la enfermedad en honor a Alzheimer.
Alzheimer, médico alemán, detectó unos cambios en el tejido cerebral de una mujer que murió de una enfermedad mental poco común. Encontró cúmulos anormales, conocidos como placas amiloideas, y paquetes de fibras entrelazadas, llamadas nudos neurofibrilares. Hoy, estas placas y nudos en el cerebro se consideran signos del padecimiento.
En esta enfermedad, las células nerviosas mueren en áreas del cerebro que son vitales para las capacidades de pensar y de memoria, así como de otras actividades mentales y del lenguaje. Esto se debe a que el padecimiento disminuye los compuestos químicos del cerebro que llevan mensajes en ambos sentidos entre las células nerviosas.
Atrofia cerebral en pacientes con enfermedad de Alzheimer
Todavía no se sabe cuáles son las causas de la EA y no existe cura. No hay una sola causa que lo explique y muy probablemente son varios factores; entre ellos, la historia familiar y la edad son un factor importante de riesgo; es decir, que la genética puede jugar un papel en varios casos.
Los factores genéticos influyen de forma variable en el proceso patológico. Algunos son responsables directos de una forma de la enfermedad llamada de inicio precoz. Éste es el caso de las mutaciones autosómicas dominantes de genes situados en los cromosomas 1, 14 y 21. Otros influyen en el desarrollo de la enfermedad y son factores de susceptibilidad genética; es el caso del gen que codifica la apolipoproteína E (ApoE) en el cromosoma 19.
Por otra parte, el único factor de riesgo que había sido identificado era el gen del cromosoma 19 que cifra a una ApoE, la cual se une a un receptor específico de las células hepáticas y periféricas.
La ApoE transporta colesterol en la sangre, pero sólo un 15 % de los individuos lleva la forma que aumenta el riesgo de EA. Es posible que otros genes también aumenten el riesgo o que protejan contra la EA. Las diversas lipoproteínas de alta densidad (HDL, por sus siglas en inglés) se muestran a continuación en la figura.
(s. a.) (2008). Estructura de un quilomicrón [ilustración]. Tomada de https://bit.ly/3JgYyGL
Las apolipoproteínas (Apo) se unen por interacciones hidrofóbicas a los lípidos más externos y por atracciones electrostáticas a los fosfolípidos, para estabilizar las HDL, que son complejos macromoleculares, seudomicelares, constituidos por lípidos anfipáticos —fosfolípidos y colesterol libre—, lípidos no polares —triglicéridos y ésteres de colesterol— y por Apo.
Además de los estudios genéticos y epigéneticos, se está valorando qué papel desempeñan la educación, la dieta y el ambiente en esta enfermedad. Se tienen pruebas de que algunos factores de riesgo para tener EA son la alta presión sanguínea y el infarto, colesterol elevado y bajos niveles de ácido fólico; asimismo, las actividades físicas, mentales y sociales son factores protectores contra EA.
Varios estudios realizados con tejido cerebral obtenido post mortem indican que existe una asociación real entre la EA y las alteraciones epigenéticas en el funcionamiento de los genes. Lo anterior se halla reforzado por el hecho de que los genes identificados en las muestras de tejido cerebral estudiado proceden de cientos de individuos, muchos de los cuales padecían EA cuando murieron.
Los estudios consistieron en determinar los patrones de metilación en muestras de la corteza prefrontal de individuos, de los cuales el 60 % tenían EA. Como control, se utilizó sangre obtenida antes del deceso de los pacientes y tejido del cerebelo que no estaba dañado por la enfermedad.
Hagmann, P., Cammoun, L., Gigandet, X., Meuli, R., Honey, C. J., Wedeen, V. J. y Sporns, O. (2009).
Corteza entorrinal [ilustración]. Tomada de https://bit.ly/3wta7TS
Las diferencias más importantes en la metilación entre el tejido afectado con EA y las muestras de tejido utilizado como control, en particular de la corteza entorrinal (ento: “interior”; rhino: “nariz”; entorrinal: “interior del surco rinal”), consisten en la presencia del gen denominado ANK1, el cual no se había relacionado previamente con esta enfermedad. Este gen produce la proteína anquirina 1, que es un componente esencial de la membrana externa de las células y es vital para mantener la estructura celular intacta.
Por otra parte, la corteza prefrontal es fundamental para el razonamiento abstracto y análisis mental; asimismo, es responsable de regular la conducta del individuo.
La EA es una enfermedad compleja caracterizada por una disminución progresiva de células nerviosas, debido a la presencia de cúmulos de péptidos β-amiloide y de neurofibrillas en la corteza cerebral.
En la figura, se muestra una neurona de una célula normal del cerebro; en particular, se señalan las neurofibrillas, que son filamentos helicoidales asociados a ubicuitina y que reflejan la destrucción de los microtúbulos y neurofilamentos, ocasionando un daño posterior y muerte neuronal.
Pintado, J. (2008). Neurona [ilustración]. Tomada de https://bit.ly/3HtKcS4
La ubicuitina es una pequeña proteína reguladora que ha sido hallada en la mayoría de los tejidos de los organismos eucariontes. Una de sus muchas funciones es dirigir el reciclaje de proteínas; se puede asociar a éstas y marcarlas para su destrucción.
Recientemente, un estudio de asociación de genoma completo (GWAS, por sus siglas en inglés) ha identificado 28 regiones genómicas que están vinculadas al riesgo de contraer EA en etapa tardía.
La mayoría de estas regiones se localiza en sitios que no cifran proteínas (non-coding regions), por lo que se tienen dudas si éstas influyen en el padecimiento; sin embargo, se encontraron patrones de metilación del ADN en cinco de estos sitios (loci) en gente que murió con la patología. Estos estudios se hicieron con ADN obtenido de la materia gris de la corteza prefrontal dorsolateral, la cual incluye neuronas, microglía, células endoteliales y otro tipo de células. Lo anterior permite correlación de la metilación con un alto riesgo de EA; por lo tanto, ahora está bien claro que la alteración de la metilación es parte de la patología de esta enfermedad.
Por otra parte, hay que considerar que el riesgo de desarrollar EA puede aumentar por una dieta pobre, falta de ejercicio, diabetes, obesidad y obstrucción de los vasos sanguíneos por depósito de ácidos grasos.
El factor más crítico en el desarrollo de EA es la edad; la mayoría de los casos se registra después de los 65 años. La enfermedad comienza lentamente.
Síntomas de la EA
Éstos son los síntomas principales experimentados por casi 30 millones de personas que en el mundo sufren de este terrible mal; una enfermedad neurodegenerativa, al parecer irreversible, que comienza con brechas en la memoria y termina en la incapacidad total y la pérdida de la personalidad.
Diagnóstico
Hasta ahora, no existe un diagnóstico definitivo para la EA cuando el paciente está vivo; la única forma es encontrar las placas amiloideas en el cerebro y esto sólo es posible mediante una autopsia; sin embargo, en centros especializados, los médicos pueden diagnosticar correctamente en un 90 % de los casos después de entrevistar al paciente sobre sus distintas actividades y realizar análisis clínicos de sangre, orina, líquido raquídeo e imagen digital del cerebro.
Tratamiento
No hay un tratamiento para detener la EA, aunque, en algunos casos, las drogas tacrina, donepezilo, rivastigmina, galantamina o memantina pueden ayudar a evitar que algunos síntomas empeoren.
Se ha estudiado la posible actividad de la vitamina E, pero no tuvo efecto cuando se le comparó con un placebo. Tampoco existen pruebas de que los extractos de ginkgo biloba curen o prevengan la EA.
Otros estudios indican que el estrógeno administrado en la mujer para tratar los síntomas de la menopausia podría proteger al cerebro; sin embargo, las pruebas clínicas mostraron que el estrógeno no disminuyó el progreso de la enfermedad cuando ya estaba diagnosticada.
La EA es producto de diversos mecanismos que incluyen tanto factores genéticos como epigenéticos, los cuales, al ser investigados, han llevado al desarrollo de diversos tratamientos que buscan revertir los daños ocasionados por la misma.
Por lo anterior y de acuerdo con el contenido revisado, elabora un organizador gráfico —mapa mental o conceptual, cuadro sinóptico, infografía, etcétera— en donde identifiques los siguientes puntos sobre la EA:
Puedes utilizar la herramienta, aplicación o software que desees. Una vez que concluyas, evalúa tu organizador gráfico a partir de los criterios enlistados en la lista de cotejo.
La EA es producto de diversos mecanismos tanto genéticos como epigenéticos; en este contexto, la identificación correcta de estos elementos te llevará a la comprensión de la importancia de la genética y la epigenética en el desarrollo de la EA.
Fuentes de información
Bibliografía
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Cómo citar
Trejo, C. y Ondarza, R. (2023). Origen genético y epigenético de la enfermedad de Alzheimer. Unidades de Apoyo para el Aprendizaje. CUAIEED/Facultad de Medicina-UNAM. (Vínculo)